四川恩威中医药研究所:“丹芎通脉颗粒”..
四川恩威中医药研究所:“丹芎通脉颗粒”对于冠心病心绞痛、糖尿病、高脂血症的试验研究
赵因 薛永新 代勇 张悦
四川恩威中医药研究所 四川省成都市 61004l
摘要:
由四川恩威中医药研究所研制,成都恩威药业有限公司生产的“丹芎通脉颗粒”(国药准字Z20010082)由丹参、红花、川芎等八味中药组成。①采用水煮提取,喷雾干燥工艺制成纯浸膏粉颗粒,君药为丹参,采用HPLC法进行原儿茶醛的含量测定。②毒理研究表明:小鼠经口服灌胃给药的最大耐受量大于40g/kg;大鼠以100、50、10g(生药)/kg·d灌胃给药,未发现显著毒副反应。③主要药效学试验显示:对心肌缺血具有保护作用;具有增加大鼠离体心脏冠脉血流量;具有降低犬动脉血压、减慢心率和心肌耗氧量的作用;能抑制实验型家兔血栓形成;显著降低血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇水平;降低实验性小鼠的血糖。④临床试验研究显示:经国家临床药理基地北京中医药大学东直门医院等五家医院对丹芎通脉颗粒治疗冠心病心绞痛进行II期临床试验,共观察病例440例,试验组300例,对照组140例,其试验组心绞痛显效率为40.0%,总有效率为90.6%:心电图显效率为15.0%,总有效率为53.0%:在成都市第二人民医院进行了“丹芎通脉颗粒”治疗高脂血症,糖尿病临床研究,各观察病例30例,结果显示,治疗糖尿病的总有效率为83.3%,治疗高脂血症总有效率为86.7%:所有实验都显示对中医症状中头晕、口渴、盗汗、腰膝酸软明显改善;以上结果显示丹芎通脉颗粒通过活血化瘀、滋肾养心治疗冠心病心绞痛、高血压、高脂血症、糖尿病患者疗效确切,切中病机,这是“丹芎通脉颗粒”与目前上市治疗冠心病类药物不同之点,特点所在。
关键词:丹芎通脉颗粒 心绞痛 高血压 高脂血症 糖尿病
随着社会的发展,物质文明的进步以及医学水平的不断提高,许多危害人民生命健康的疾病得到了有效的控制。然而,由于人类寿命的普遍延长以及吸烟、高脂饮食、肥胖等诸多因素的存在,心血管疾病的发病率也相对上升,尤其是高血糖、高血脂、冠心病心绞痛发病率越来越高,危害性较大,并严重的威胁着人们的生命健康。据统计冠心病患者50%在发作1小时内死亡,即是说他们因为没有时间到达医院接受抢救而死亡,因此冠心病的重点应该放在防治方面。“丹芎通脉颗粒”(国药准字Z20010082,由成都恩威药业有限公司生产)以中医辩证论治,整体观念为指导,根据冠心病心绞痛(胸痹)、糖尿病、高脂血症之间的辨证关系和特点,结合临床观察及研制者临床经验而组方立题。
四川恩威中医药研究所依据祖国医学的传统理论,对冠心病心绞痛、高脂血症、糖尿病进行了深入细致的研究,并在总结我国古代传统经验处方的基础上,筛选出对冠心病、高脂血症、糖尿病等疾病有较好疗效,且无毒副作用的新药“丹芎通脉颗粒”用于心血瘀阻兼心肾阴虚所致的冠心病心绞痛、高血脂、糖尿病等,症见胸部刺痛、绞痛,固定不移,入夜更甚,心悸盗汗,心烦不寐,头晕耳鸣,口渴喜饮、腰膝酸软,舌红或紫暗,或有紫斑,脉沉涩或细数。
一、丹芎通脉的工艺标准研究
丹芎通脉由丹参、红花、川芎等八味中药组成,加水煎煮提取(同时收集挥发油),将提取液过滤,浓缩至相对密度为1.15左右的清膏,喷雾干燥,加部分清膏一步制粒,干燥整粒,加入挥发油,密封存贮24h后分装所得为黄棕色或深棕色颗粒,味微苫,气芳香。其君药为丹参,选其有效成分原儿茶醛为含量测定指标,采用HPLC法进行含量测定,规定本品含原儿茶醛不得少于0.02%;并对其丹参中原儿茶醛、延胡索中延胡索乙素、赤芍小芍药甙等成分进行薄层鉴别实验,制定保证药品质量的成品质量标准。并根据国家药品监督管理局颁发的《新药审批办法》,结合所制定的“丹芎通脉颗粒”质量标准,在常温下对本品三批样品进行的稳定性考察试验,结果表明,本品的性状、水份、溶化性、粒度检查及原儿茶醛、延胡索乙素、芍药甙等成分的薄层鉴别试验,均符合标准规定;君药主成分原儿茶醛的含量基本无变化;卫生学检查符合卫生部《药品卫生检验标准》规定。
二、丹芎通脉主要药效学试验及毒理研究
用“丹芎通脉颗粒”灌胃6.0、3.0和1.5g/kg[30.0、15.0和7.5(生药)/kg],相当临床剂量的20、10和5倍剂量,分别具有以下主要药效作用:
1、对心肌缺血的保护作用
用丹芎通脉6.0[30.0(生药)]g/kg,相当临床剂量20倍,灌胃7d,对第一期缺血心电图S-T段和第二期缺血均有一定的保护作用(P<0.05)。说明“丹芎通脉颗粒”对垂体后叶素所致急性心肌缺血有一定保护作用。
2、对心肌缺氧的保护作用
丹芎通脉6.0g/kg对正常犬血压和左室具有显著下降作用、并有降低心率和心肌耗氧量(P<0.05)。丹芎通脉3.0g/kg有降低心率和心肌耗氧量的趋势。
3、对心脏功能及血流动力学的影响
丹芎通脉可显著降低犬动脉血血压、减慢心率、降低犬左心室内压和最大上升率、减少心肌耗氧量。还可显著增强心肌收缩力,延长心脏射血时间,改善心脏收缩功能。
4、对高脂血症治疗给药试验
新西兰雄性白兔喂高脂饲料2-4W后,可造典型的高脂血症血脂代谢紊乱模型。用“丹芎通脉颗粒”1.5、3.0、6.0g/kg治疗2-4W,对该模型脂代谢紊乱有一定的调整作用。主要表现为:
(1)“丹芎通脉颗粒”3.0、6.0g/kg治疗后2W和4W,均可分别显著降低模型动物血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平。
(2)“丹芎通脉颗粒”3个剂量组治疗4W后,对TC/HDL-C、(LDL-C+VLDL-C)/HDL-C比值升高有一定降低作用趋势。
(3)“丹芎通脉颗粒”能与烟酸片200mg/kg的降脂作用相比。
5、其它
(1)丹芎通脉具有增加冠脉血流量的作用
用30%丹芎通脉0.5ml给药后第1分钟,大鼠离体心脏冠脉流量开始增加,作用第3分钟至第10分钟增加量经统计学检验有显著意义。丹芎通脉15%浓度0.5ml给药后第3分钟有增加冠脉流量的作用,第5分钟测定时的流量,经统计学检验有显著意义,第10分钟时仍有作用,因此认为,丹芎通脉具有增加冠脉血流量的作用。
(2)丹芎通脉具有抑制实验性家兔血栓形成作用
丹芎通脉6.0、3.0g/kg均能抑制实验性家兔血栓形成,与对照组比较作用显著(P<0.05)。
6、“丹芎通脉颗粒”对四氧嘧啶50mg/kg.B.W所致的小鼠实验性糖尿病有明显的降低空腹血糖的作用;其高、中剂量组降糖作用在本次实验中与优降糖相当。
7、量效关系
“丹芎通脉颗粒”大剂量6.0[30(生药)g/kg]相当于临床剂量20倍,对上述各项指标均有显著改善作用,而随剂量降低其疗效下降,具有显著量效关系。
8、毒理研究结果表明
(1)最大耐受量测定
以小鼠能够接纳的“丹芎通脉”最大浓度50%和此浓度下的一次给药最大体积0.8ml/20g体重,及最大耐受量,24小时内一次给药(生药100g/kg,相当于临床每日剂量的66倍)、2次给药(生药200g/kg,相当于临床每日剂量的132倍),连续观察7天,未见毒副反应和死亡发生。可以认为,“丹芎通脉”经小鼠口服灌胃给药的最大耐受量大于40g/kg(生药200g/kg)。
(2)大鼠长期毒性试验
丹芎通脉给大鼠以100、50、10g(生药)/kg·d(20、10、2g/kg·d)灌胃途径给药,连续13周以及停药2周大鼠的基本状况、血液学、血液生化学、脏器病理组织学观察等与正常对照组无显著差异,未发现有显著的毒副反应,此剂量已相当临床试用日剂量的66.7、33.4、6.7倍。
三、临床试验总结
“丹芎通脉颗粒”于1996年申报三类中药新药临床,根据国家药品监督管理局(1998)ZL-97号批文及《中药新药临床研究指导原则》等,制定了Ⅱ期临床试验方案,由国家药品监督管理局临床药理基地北京中医药大学东直门医院组织中国中医研究院广安门医院、天津中医学院附属第二医院、成都中医药大学附属医院及成都市第一人民医院等5家单位,进行了Ⅱ期临床试验。自1999年5月至2000年3月共观察病例440例,其中试验组300例,对照组140例。实验结果表明:试验组,心绞痛显效率为40.0%,总有效率为90.6%:心电图显效率为15.0%,总有效率为53.0%;中医证候显效率为37.0%,总有效率为92.0%,与对照组比较,无显著差异。对中医相关证候症状有明显改善作用,特别是对盗汗、头晕、腰膝酸软等症状方面,优于对照组乐脉颗粒(P<0.05)。说明该药对胸痹的气滞血瘀兼心肾阴虚型更为适合。通过对血液流变学的检测,治疗后全血粘度,血浆粘度及血浆纤维蛋白原有明显降低(P<0.05),说明“丹芎通脉颗粒”具有改善血液流变学的作用。治疗后患者血压及血脂有一定降低趋势(P<0.05)。治疗前后患者肝功、肾功、血常规、尿常规、大便常规等安全性指标无异常改变发生,安全性好。在观察中未发现丹芎通脉有明显不良发应。
同时我们根据药效学试验和II期临床的结果于2001年6月-2001年10月在成都市第二人民医院进行了“丹芎通脉颗粒”治疗高脂血症、糖尿病临床研究,各观察病例30例。观察结果显示:“丹芎通脉颗粒”治疗糖尿病的总有效率为83.33%,“丹芎通脉颗粒”治疗高脂血症的总有效率为86.67%,未发现任何毒副作用。
四、讨论
根据前面的所有试验可以看出,“丹芎通脉颗粒”对于冠心病患者,尤其是伴有高血压、高脂血症、糖尿病的老年患者功效独特。
冠心病的危险因素分为可变因素和不可变因素。我们先说不可变因素,那就是家族史、年龄和性别;而可变因素呢?就是高胆固醇、高血压、吸烟、糖尿病、低高密度脂蛋白、肥胖,这些我们则可以通过饮食、运动和药物来进行控制。糖尿病作为一种遗传性的内分泌及代谢障碍疾病,除表现为胰岛β细胞分泌缺陷及组织对胰岛素作用抵抗外,糖代谢紊乱及伴发的脂肪代谢紊乱也为其主要特征,而高脂血症可加重动脉粥样硬化的发展,所以又是冠心病的发病原因。因此我们研究冠心病、血脂代谢异常、高血糖之间的关系以及他们合理用药是我们的目的,那么有效控制血糖减轻高脂血症的发生也是防治冠心病心绞痛的一个有力手段。糖尿病属中医“消渴病”范畴,常表现为多饮、多食、多尿、消瘦、疲乏等症,主要病机为阴津亏损、燥热偏盛,病变涉及肺、脾(胃)、肾,阴液损伤而成病,阴虚是糖尿病发生的关键。胸痹是指胸部闷痛,甚则胸痛彻背,短气,喘息不得卧为主症状的一种疾病,现代医学谓之冠心病心绞痛。本病好发于中老年之人,中老年生理特征及肾虚阴阳失调的病变基础,有别于一般冠心病患者,其病位在心,病本在肾,以气血阴阳功能失调为病变基础,病因既责之于寒邪内侵,饮食不当,情志失调,又与年迈体衰,五脏功能亏虚有关。病机总属本虚标实,实指寒凝、气滞、血瘀、痰阻,痹遏胸阳,阻滞心脉,虚为心、肝、脾、肾亏虚。因而临床表现亦是虚实夹杂。临床观察表明,心血瘀阻兼心肾阴虚是该病的常见证候。心主血,“诸血者,皆属于心”,又气血同源,在病理上相互影响,若脉道不畅,气血瘀滞可致心血瘀阻,络脉不通,不通则痛,发为胸痹,症见胸部刺痛、绞痛,固定不移以及舌紫暗,脉沉涩等。年高之人,易心肾阴虚,邪入少阴易从热化,以致于肾水亏于下,心火亢于上而致心之阴(血)不足,既可使心失所养,又可使心阳无依,难司鼓舞血行通畅之职,日久则心血瘀阻。肾虚是冠心病、糖尿病、高脂血症等中老年疾病的共同特征,肾阴不足,肾水不能上济与心火,则心肾不交,而见心悸怔忡,心烦失眠,头晕耳鸣,腰膝酸软等。肾之真阴亏损,无以上奉于心,濡养周身,阳热之邪亢扰日久,必炼津为痰,致发或加重心血瘀阻的形成。正所谓“津液为火灼竭,则血行愈滞”,可见心血瘀阻和心肾阴虚有密切的联系。所以对冠心病的治疗,更强调调理治本,滋补肾阴意在调理阴阳以治其本,化瘀通脉意在理气活血,以治其标;阴阳调和,心肾相交,则心悸诸症皆安。调整阴阳即损其有余而补其不足,侧重于从肾论治,即为“壮水之主,以制阳光”,以补肾通脉为纲,以活血化瘀滋养心肾为本。则“阴平阳秘,精神乃治”。
基于上述发病机理,我们立活血化瘀,行气止痛,滋肾养心之法,并遵此组成丹芎通脉颗粒处方,通过降低血糖防治高脂血症的发生和活血化瘀、滋肾养心来治疗冠心病心绞痛。这是“丹芎通脉颗粒”与目前上市治疗冠心病心绞痛的中成药不同之点,也是特点所在。
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