化瘀舒经胶囊长期毒性试验资料
化瘀舒经胶囊长期毒性试验资料
摘要
SD 大鼠120只均分为4组,每组30只,♀♂各半,设对照组和化瘀舒经胶囊混悬液60、30、15g(生药)/(kg·d)组相当临床剂量的(20、60、 30倍),灌胃,连续4周,给药各组动物行为,排泄、体重增长等体征正常,血液学(WBC+DC、Hb、HCT、RBC)、血液生化学(TP、ALB、 BUN、GPT、GDT、Cr、AKP)、脏器系数(肝、脾、肾、肾上腺、睾丸、卵巢、子宫等)病理形态学观察(心、肝、肾上腺、胃、小肠、胰、脑、子 宫、睾丸等)均与对照组无显著差异(P>0.05),表明本品对大鼠各器官无药物损伤,安全性大。
实验目的
观察化瘀舒经胶囊对大白鼠长期(疗程的2-4倍)连续给药所产生的毒性反应和严重程度,预测本品可能出现的质和量的毒性反应。为拟定安全用药剂量、疗程提供依据和参考。
实验材料
1、 药物:化瘀舒经胶囊(颗粒剂)由延胡索(醋制)、白芍、当归、川芎、乌药等组成,主治痛经,用法与用量为口服每次2-3粒,一日3次,七日为一疗程。每粒 0.4g。由四川恩威中医药研究所提供,批号为:930809,1g颗粒相当于5g原方生药。用蒸馏水配制成相应浓度的混悬剂。
动物:SD大鼠,由四川抗菌素工业研究所动物房提供。合格证号为川实动管生-7号。
实验方法
按 《新药审批办法》有关毒理研究的技术要求进行,选约六周龄SD大鼠120只,雌雄各半,体重70-100克,随机分为化瘀舒经胶囊高剂量组,化瘀舒经胶囊 中剂量组,化瘀舒经胶囊低剂量组和蒸馏水对照组共四个组,每组大鼠30只,化瘀舒经胶囊高剂量组ig 60g生药/kg化瘀舒经胶囊混悬液(相当于临床剂量的120倍),化瘀舒经胶囊中剂量组ig 30g生药/kg化瘀舒经胶囊混悬液(相当于临床剂量的60倍),化瘀舒经胶囊低剂量组ig 15g/kg化瘀舒经胶囊混悬液(相当于临床剂量的30倍),给药体积均为1ml/100g体重,对照组ig相同体积的蒸馏水,一日一次,连续给药4周。 观察动物给药后的行为、体重、排泄、摄食等情况,给药4周后各组处死动物20只,取血测定各项血象指标包括:RBC、Hb、PLT、WBC及其分类,并分 离血清测定各项血液生化学指标包括:TP、ALB、BUN、AST、ALT、Cr、ALP。同时取心、肝、肾、脾、肾上腺、胃、小肠、胰、脑、子宫等称重 进行脏器系数计算,进行大体解剖学观察和作病理切片组织形态学观察。若以上指标有异常,各组余下10只动物停药恢复2周再作以上指标。若以上指标正常则不 再观察动物的恢复情况。
结果
化 瘀舒经胶囊给药组动物除给药后摄食略为减少外,所有动物其行为、排泄等均正常,体重增长与对照组相比,无显著性差异(P>0.05),见表1。血液 学及生化学指标的测定结果见表2和表3。表2结果说明各给药组大鼠给药后其WBC、Hb、HCT、RBC、白细胞分类计算值与对照组相比无显著性差异 (P>0.05),表3结果说明各给药组大鼠TP、ALB、BUN、ALT、AST、Cr、ALP值与对照组相比无显著性差异 (P>0.05),对大鼠脏器重量测定结果见表4。结果表明,化瘀舒经胶囊,各给药组对大鼠的肝、脾、肾、肾上腺、睾丸、卵巢子宫等脏器系数与对照 组相比,无显著性差异(P>0.05),给药组大鼠的心、肝、肾、脾、肾上腺、胃、小肠、胰、脑、睾丸、子宫等组织切片观察未见炎症,坏死等症状及 药物性损害。
表1 化瘀舒经胶囊长期毒性试验对体重的影响
组 别 |
动物数(只) |
剂量 |
体重值(g,x±SD) |
体重增加值(g,x±SD) |
|||
给药前 |
给药后2周 |
给药后4周 |
药后2周 |
药后四周 |
|||
蒸馏水组 |
30 |
90.00±10.53 |
96.60±11.64 |
108.00±14.80 |
6.60±2.45 |
11.40±4.39 |
|
高剂量组 |
30 |
60 |
93.37±17,95 |
101.25±22.38 |
112.50±21.32 |
7.88±3.15 |
11.25±2.85 |
中剂量组 |
30 |
30 |
87.90±12.20 |
94.70±16.65 |
107.42±18.67 |
6.80±2.87 |
12.72±4.08 |
低剂量组 |
30 |
15 |
95.60± 6.38 |
103.90±7.74 |
114.49±10.30 |
8.30±3.23 |
10.95±3.13 |
表2 化瘀舒经胶囊长期毒性试验对血象指标的影响(X±SD)
组别 |
动物数(只) |
剂量 |
WBC |
HB(G/L) |
PLT(109/L) |
RBC(10/L) |
BWC+DC |
|
Neu(%) |
Lym(%) |
|||||||
蒸馏水组 |
20 |
|
9.72±3.14 |
13.88±11.3 |
303.9±37.6 |
7.04±0.52 |
20.1± 9.0 |
76.2±10.5 |
高剂量组 |
20 |
60 |
11.13±3.21 |
12.93±13.4 |
293.9±30.7 |
6.62±0.59 |
26.4±15.3 |
65.9±15.1 |
中剂量组 |
20 |
30 |
9.24±1.94 |
12.95± 9.3 |
301.1±28.6 |
7.04±0.65 |
22.4± 7.2 |
74.5± 8.0 |
低剂量组 |
20 |
15 |
9.17±2.61 |
12.90± 8.8 |
291.1±28.6 |
6.77±0.46 |
25.7± 6.3 |
71.3± 7.0 |
表3 化瘀舒经胶囊长期毒性试验对肝、肾功的影响(X±SD)
组别 |
动物数(只) |
剂量 |
TP(g/L) |
ALB(g/L) |
BUN(m mol/L) |
ALT (nmola-1/L) |
AST |
Cr |
ALP |
蒸馏水组 |
20 |
|
62.0±6.5 |
28.0±2.3 |
5.71±0.69 |
135.0±87.4 |
1867.0±242.9 |
71.39±11.93 |
1.19±0.40 |
高剂量组 |
20 |
60 |
59.4±4.7 |
26.9±3.2 |
5.62±1.33 |
131.7±43.2 |
1883.7±255.2 |
73.79±12.60 |
1.12±0.38 |
中剂量组 |
20 |
30 |
59.9±4.2 |
25.9±3.2 |
5.42±0.63 |
103.4±49.5 |
1875.4±302.4 |
78.92±8.77 |
0.92±0.37 |
低剂量组 |
20 |
15 |
58.5±5.3 |
26.7±2.5 |
6.08±0.96 |
110.0±93.4 |
1883.7±354.7 |
74.23±8.87 |
0.99±0.40 |
表4 化瘀舒经胶囊对大鼠脏器重量的影响
组别 |
剂量 |
肝 |
脾 |
肾 |
肾上腺 |
睾丸 |
卵巢子宫 |
(g/100g,X±SD) |
|||||||
对照组 |
2.57±0.51 |
0.211±0.049 |
0.592±0.071 |
0.018±0.005 |
0.751±0.181 |
0.251±0.062 |
|
化瘀舒经胶囊 |
60 |
2.68±0.61 |
0.231±0.052 |
0.622±0.66 |
0.020±0.007 |
0.802±0.201 |
0.242±0.091 |
30 |
2.49±0.48 |
0.236±0.054 |
0.612±0.017 |
0.019±0.008 |
0.825±0.211 |
0.211±0.083 |
|
15 |
2.73±0.49 |
0.222±0.053 |
0.634±0.071 |
0.017±0.011 |
0.793±0.179 |
0.233±0.056 |
结论
化 瘀舒经胶囊长期毒性试验结果表明,给大鼠灌服化瘀舒经胶囊胶囊混悬液,剂量分别为15、30、60克(生药)/kg(相当于临床剂量的30倍、60倍与 120倍),连续4周后,对其行为、体重、血象、肝功、肾功均无明显影响,对大鼠的肝、脾、肾、肾上腺、睾丸、卵巢子宫等脏器系数与对照组相比,也无显著 性差异(P>0.05);对心、肝、肾、脾、肺、肾上腺、胃、小肠、胰、脑、子宫等脏器无药物性损害。表明本制剂安全性大。
表5 化瘀舒经胶囊对大鼠长期毒性试验组织病理学观察结果
组别 |
动物数(只) |
肝汇管区轻度慢性炎症 |
偶见肝细胞点状坏死 |
肾间质轻度慢性炎症 |
肾小管少量蛋白管型 |
肺支气官周慢性炎症 |
十二脂肠轻度炎症 |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
||
对照组 |
30 |
4(13) |
2(6) |
1(3) |
1(3) |
5(16) |
3(10) |
化瘀舒经胶囊 |
30 |
5(16) |
1(3) |
1(3) |
0(0) |
6(20) |
2(6) |
60g/(kg.d)ig×d |
*以上结果二组比较P>0.05无显著性。
其它脏器心、脾、肾上腺、胃、胰、睾丸、子宫等均未见明显病理形态学改变。
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